國際首例六基因編輯豬
近日，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院宣布，由中國科學院院士、該院竇科峰教授領(lǐng)銜，肝膽外科、泌尿外科、心血管外科等20個學科共同開展的國際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植獲得成功，實現(xiàn)了國際異種移植領(lǐng)域多器官多組織移植零的突破。
這項移植手術(shù)于10月16日實施，歷時14個小時結(jié)束。研究團隊通過獲取一頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器，以及角膜、皮膚、骨骼3個組織，分別為4只受體猴同期實施肝腎聯(lián)合移植、心臟移植、角膜和皮膚移植、骨骼移植。
目前，國際上以基因編輯豬為供體的異種組織器官移植研究，多為單一組織或器官移植，而從同一供體豬獲取多種不同組織、器官，進行異種多器官多組織同期聯(lián)合移植的做法，為國際首例。手術(shù)的成功進一步拓展和證實了異種移植未來可能的適用范圍，為解決供體短缺和器官衰竭患者救治提供了科學數(shù)據(jù)和技術(shù)儲備。
異種移植是指將一個物種的組織移植到另一個物種體內(nèi)，其發(fā)展歷史已有上百年。早在17世紀，西歐就有人嘗試用羊的腎臟來挽救尿毒癥患者。2022年，美國有了世界首例接受豬心移植的心臟病患者。
據(jù)悉，2020年中國年均新增器官衰竭患者數(shù)量約為30萬人，僅有不到2萬人可獲得器官移植。截至2021年，全球異種移植行業(yè)市場規(guī)模達到64億美元，2018-2021年復合增長率為30.2%。
但是，異種移植帶來的免疫排斥和社會倫理等問題也引發(fā)了社會各界的關(guān)注和討論。近日，澎湃科技連線復旦大學上海醫(yī)學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉教授，就異種移植技術(shù)的相關(guān)問題進行解讀。
朱同玉認為，異種移植技術(shù)發(fā)展最大的挑戰(zhàn)在于如何解決免疫排斥和病毒感染。一方面，有免疫排斥問題，外來異種移植抗原長期存活在體內(nèi)導致的人體免疫系統(tǒng)重塑，和部分淋巴細胞突破會MHC(主要組織相容性復合體)限制性而導致的淋巴系統(tǒng)重塑，可能造成不同于同種移植的免疫排斥;另一方面，豬體內(nèi)存有的內(nèi)源性病毒基因不會導致豬生病，但在人體內(nèi)，極有可能被釋放并造成未知病毒的感染問題。
朱同玉說，“異種移植技術(shù)要大規(guī)模進入臨床應用，還需要更長時間、更謹慎的觀察探索。作為一項新興的科學技術(shù)，異種移植是人類探索生命科學奧秘的有效手段和模型，尤其如果能徹底地突破該技術(shù)，將打開人類免疫新紀元，從長遠發(fā)展來看，有利于科學發(fā)展和人類進步。”
為什么異種移植都采用豬作為器官的最佳供體?
朱同玉：因為小型豬的腎臟大小為150克左右，跟人體腎臟大小相近，而且它的尿量每天1500毫升，也與人相近。總體來看，豬的器官大小、生理生化都跟人類相似，所以一般采用豬為異種移植器官的最佳供體。
目前異種移植技術(shù)面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)是什么?
朱同玉：主要有兩大挑戰(zhàn)，第一大挑戰(zhàn)是免疫排斥，這其中包含異種之間的免疫排斥和人體先天性免疫系統(tǒng)的識別。首先同種異體之間的免疫反應與異種之間免疫反應有重大區(qū)別。從科學的角度講，人跟人之間有一種免疫叫做MHC的限制性，MHC是人體“偵查系統(tǒng)”的重要組成部分，它可以識別人類細胞，但無法完全識別異種細胞，而這種“似識非識”就有可能造成10%的淋巴細胞突破MHC的限制性，并可能演變成淋巴細胞的主流，使得人體淋巴系統(tǒng)被重塑，從而破壞人體免疫系統(tǒng)。
同時人體先天性免疫系統(tǒng)的識別也會造成免疫反應。外來抗原在人體內(nèi)的長期存活也會使人類免疫系統(tǒng)進行重塑，所以要研究透這兩種重塑，需要我們對免疫反應有一個新的認知，這也會開辟人類免疫認知的新紀元，新天地。
第二大挑戰(zhàn)是病毒感染，實際上不管是人還是豬，體內(nèi)一部分基因是來源于病毒，比如人體內(nèi)大概有8~10%左右基因來源于病毒，變成我們的內(nèi)源性基因，而豬的內(nèi)源性基因在豬身上不會活躍，我們也檢測不到。但有可能將豬的腎臟移植給人類，內(nèi)源性病毒會被重新激活出來。在這次接受異種移植并存活了59天的美國心臟病患者體內(nèi)就檢測出了豬巨細胞(pCMV)病毒感染，所以異種移植技術(shù)要想取得長期成功，需要解決免疫排斥和病毒感染這兩大問題。
你怎么看待異種移植技術(shù)發(fā)展涉及到的社會倫理問題?
朱同玉：我覺得相較于技術(shù)挑戰(zhàn)，倫理問題并不是最大的難點。因為不比猩猩狒狒這類稀有物種，豬本身不是稀缺動物，所以真正的難題還是如何將豬的器官長期安全地植入人體內(nèi)，因此目前來看最大的困境依然在于對技術(shù)的突破。
與國外相比，中國推進異種移植技術(shù)的情況如何?
朱同玉：事實上，從技術(shù)層面來看，中國技術(shù)水平并不輸國外，區(qū)別在于中國在此方面的投入相對偏少，研究隊伍也規(guī)模偏小。
中國前不久成功實施了國際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植。你怎么看這項手術(shù)的意義?
朱同玉：這毫無疑問說明我們在異種移植技術(shù)上又有了新的突破和探索，所以從技術(shù)層面講是一種進步，但是從科學層面講，還需要繼續(xù)對免疫排斥等問題進行探索。
你認為中國距離異種移植臨床應用還有多遠?
朱同玉：因為我們對于內(nèi)源性病毒的了解還較少，對異種之間的免疫認知還有待提升，所以首先需要把這兩個難題解決。其次，在這些問題都解決后還需要相當長的臨床過程，因為目前國際普遍認為一個受體至少需要安全地活過半年，對心肝臟移植來說受體存活半年可以接受，因為這些肝心衰竭往往是致命的和緊急的，但對于腎病患者來說，僅依靠透析治療就可以存活幾十年，因此我們還是希望腎移植手術(shù)能讓受體盡可能長久地存活。臨床結(jié)束后還需要幾年的過渡期，所以我認為可能還需要較長的時間。
研究異種移植的意義在哪?
朱同玉：當然目前來看異種移植是解決器官短缺的途徑之一，除此之外，它對于我們開創(chuàng)免疫認知新紀元具有意義。因為有了異種移植的模型，我們對于人體的免疫反應就有了一個更加深刻的認識，繼而也可以推動免疫學的研究發(fā)展。
你怎么看異種移植技術(shù)未來的發(fā)展?
朱同玉：我認為未來還是非常光明的，但是前景并沒有這么一帆風順。需要克服很多醫(yī)學難題，但是總體來看利大于弊。異種移植技術(shù)具有較高的科學價值，它本身就是人類探索生命科學奧秘的有效模型。當然在早期需要勇敢的受試者承擔一些風險，但是如果能廣泛應用，會造福人類，而這需要我們做科學的人沉下心來，腳踏實地地破解科學難題。
